AlphaFold — инструмент искусственного интеллекта от DeepMind, который изменил правила игры в биологии. Публичная база данных AlphaFold содержит предсказания структуры почти каждого известного белка. Белковые структуры молекул, участвующих в заболеваниях, используются в фармацевтической промышленности для выявления и улучшения перспективных лекарств. Но некоторые учёные сомневаются в том, что предсказания AlphaFold могут заменить экспериментальные модели «золотого стандарта» в поисках новых лекарств.
Множество исследований выявило, что предсказания AlphaFold менее эффективны по сравнению с белковыми структурами, полученными через экспериментальные методы, такие как рентгеновская кристаллография. Особенно это заметно при использовании их для поиска потенциальных лекарств с помощью метода моделирования, называемого докингом белка и лиганда. Это подход, часто используемый на начальных этапах разработки лекарств, при котором моделируется взаимодействие сотен миллионов или даже миллиардов химических веществ с ключевыми участками целевого белка. Цель — выявить соединения, которые могут изменить активность этого белка.
При использовании структур, предсказанных AlphaFold, модели пока не могут выделить лекарства, которые связываются с конкретным белком.
Исследователи из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл пришли к похожему выводу, когда сравнили предсказанные AlphaFold структуры двух белков, связанных с нейропсихиатрическими состояниями, с известными лекарствами. Их интересовал вопрос: могут ли небольшие отличия от экспериментальных структур привести к тому, что предсказанные структуры упустят определенные соединения, но в то же время смогут выявить другие, такие же многообещающие.
Чтобы проверить эту идею, команда использовала экспериментальные структуры двух белков для виртуального скрининга сотен миллионов потенциальных лекарств. Один белок, воспринимающий нейромедиатор серотонин, ранее был определен с помощью криоэлектронной микроскопии. Структура другого белка, рецептора сигма-2, была картирована с помощью рентгеновской кристаллографии. Ученые провели тот же анализ с моделями белков, взятыми из базы данных AlphaFold. Затем они синтезировали сотни наиболее многообещающих соединений, идентифицированных как по предсказанным, так и по экспериментальным структурам, и измерили их активность в лаборатории.
Результаты для предсказанных и экспериментальных структур выдали совершенно разные кандидаты-лекарства. Но, к удивлению ученых, доля выявленных соединений, действительно влияющих на активность белка оказалась практически идентичной для обеих групп.
А структуры AlphaFold определили препараты, которые наиболее эффективно активируют рецептор серотонина. Этот рецептор частично активируется психоделическим веществом ЛСД, и многие исследователи ищут антидепрессанты, которые действуют похожим образом, но не вызывают галлюцинации.
Уверенность в предсказанных структурах белка может изменить правила игры в разработке лекарств.
Одни ученые уверены, что AlphaFold — это сдвиг парадигмы. Другие не считают его панацеей. Даже когда предсказанные структуры выявляют потенциальные возможности, часто необходимы более подробные экспериментальные модели для оптимизации свойств конкретного лекарства-кандидата. Авторы исследования согласны, что прогнозы AlphaFold не всегда полезны. Но, по их оценкам, примерно в трети случаев структура AlphaFold может продвинуть проект на пару лет, по сравнению с фактическим созданием новой структуры, а это очень много.
Дочернее предприятие DeepMind, Isomorphic Labs, планирует использовать новую версию AlphaFold, способную предсказывать структуру белков при их взаимодействии с лекарствами и другими молекулами. Подразделение уже заключило сделки на сумму минимум $82,5 млн с фармацевтическими гигантами Novartis и Eli Lilly. В скором времени будет доступен конкурирующий продукт под названием RoseTTAFold All-Atom 2. Ученые отмечают, что такие инструменты не полностью заменят эксперименты, но их потенциал в поиске новых лекарств стоит учитывать.
